導航：安全管理網>> 安全論文>> 化工安全論文>>正文

水介質中合成嗎啉基N-雜環芳胺化合物

文檔作者：劉長春，周鑫鑫，盧環宇，閔沁文檔來源：江蘇食品藥品職業技術學院制藥工程學院		更新日期： 2026年05月09日	點擊數：
下載地址：點擊這里	文件大小： 835.25 KB 共5頁	文檔格式： PDF	下載點數： 1 點（VIP免費）

全屏查看

內容預覽 [文件共5頁]

本文件共5頁，如需編輯使用，請下載。

注：預覽效果可能會出現部分文字亂碼（如口口口）、內容顯示不全等問題，下載是正常的。

	文件大小：835.25 KB 共5頁文件格式：PDF 下載點數：1 點（VIP會員免費）

上一篇：探討化工工藝管理的問題及措施

文本預覽

僅提取頁面文字內容，供快速閱讀使用。

第38 1期
2021 1
精細石油化工
SPECIALITY PETROCHEMICALS 47
水介質中合成嗎咻基N-雜環芳胺化合物
劉長春，周鑫鑫，盧環宇，閔沁
(江蘇食品藥品職業技術學院制藥工程學院，江蘇淮安223003)
摘要：研究了水介質中氯代N-雜環芳胺與嗎咻的芳香親核取代反應(SNAr),探討了不同的催化劑和溶劑等
對SzAr反應的影響及底物適用性。實驗結果表明：在鹽酸作用下，不同的氯代N-雜環芳胺底物與嗎咻在水
介質中能順利發生SzAr反應，在底物與嗎咻、鹽酸的物質的量比為1：3：0. 3、水的用量為1 mL/mmol底
物、130 C反應2?8 h的條件下，不需要進一步純化，可得到一系列高純度的嗎咻基N-雜環芳胺化合物，收率
75.0%?97. 6%。在給定反應條件下,2,4-二氯代底物有較好的區域選擇性，以較高的收率得到4-位嗎咻基
單取代產物。
關鍵詞：N-雜環芳胺嗎咻芳香親核取代反應合成
中圖分類號：O626.4；TQ463 + . 5 文獻標識碼:A
N-雜環芳胺特別是'睫胺和毗睫胺是藥物
分子具有顯著生物活性的關鍵結構，廣泛存在于
的藥物化合物中［14］嗎咻 的oa和
'a常用于合成多種藥物分子［56］,如RAF抑制
劑 LXH254［7］、PI3K 抑制劑 BKM120［8］和 mTOR
抑制劑AZD3147［］(圖1)
56 7 8,2020 - 07 - 13；修收到 7 8 ： 2020 - 12 - 25。
作者簡介：劉長春(1967 -),教授，ABC事藥物令?和有機
合成研究。E-mail： ccl67@ 126. com。
圖 1 LXH254、BKM120 和 AZD3147 的結構 基金項目：淮安市自然科學研究計劃(HAB201916)。
鹵代雜環芳桂和胺的芳香親核取代反應
(SnAt)是合成雜環芳胺的 ，丿 的研
究主要集中在多鹵代雜環芳桂的反應選擇性以及
效催化 合適溶劑的選擇 面。Buch-
可訂＜1等［10發現在碳酸鏈存在下2,4-二氯'a與
哌a在2-甲基四氫咲喃中反應選擇性得到4-位
胺化產物；通過在'a環5-位引入三甲基硅基選
擇性得到2- 化產物。Bandar u等［11］研究了
Pd(OAc)/PTABS催化2,4-二氯'a與嗎咻在
DMF中反應選擇性得到4-位胺化產物。Khan
等［12］在無溶劑條 三 化4,6-二氯'
睫-2-胺與嗎咻熔融反應得到4-位胺化產物。
Guerem 丫等［13］將4,6-二氯'a化合物與嗎咻在
with methyl4-acetoxybenzoateasaraw material， andthestructureoftitleproductwascharacterized
The effect of feeding ratio, reaction temperature and reaction time on the yield of target product was
investigated by L9 (34 ) orthogonal experiment ? The mechanism of rearrangement reaction is discussed
Theresultsshowthattheoptimalsyntheticconditionsareasfolows: theratioofmethyl4-
acetoxybenzoatetoanhydrousaluminumtrichlorideis1：3， underthereactiontemperatureof170 C
andthereactiontimeof2hwiththeyieldof95%
Key words： 3-acetyl-4-hydroxybenzoic acid; solvent-free; Fries rearrangement; orthogonal test; synhesis
48 精細石油化工2021 1
甲苯中回流反應得到4-氯' 胺化合物。
Lombardo等［⑷將6-氯' 0-4-胺化合物與哌嗪
衍生物在1,4-： 六環中回流反應得到相應的
化產物。Volkov等［15］將4-氯'睫-2-胺化合物
與不同芳胺在DMSO、乙醇或乙f中反應得到不
同的6- 化產物。值得注意的是，這些SnAt
反應中大多需要使用對環境不友好的DMSO、
DMF、乙f、冃 有機溶劑，因此需要尋找操作
簡單、環保的嗎咻基N-雜環芳胺合成方法。在文
［16-17］基礎上，本工作以水作溶劑，用少量鹽
酸催化 N-雜環芳 嗎A發生SnAt反應,
合成一系列嗎A 的N-雜環芳胺化合物。
反應式如下：
h2o
HC1
x、 <°
X J +1
H2N Y Cl N“ -5 H2N'、Y，、N，>
I H II
X=Y=Z=N, CH; R=H, OCH3, Cl; R】=H, OCH3, Cl, 4-morpholinyl
1實驗部分
1.1試劑與儀器
2-氨基4-氯'0（質量分數98%）、2-氨基4-
氯-6-甲氧基'睫（質量分數99%）、2-氨基4,6-二
氯'0 （質量分數98% ）、4-氨基-2,6-二氯'a
（質量分數98%）、2-氨基4-氯毗a （質量分數
97%）,上 生化科技股份有限公司；嗎A
（質量分數98.5%）,國藥集團化學 有限公
司；2-氨基4,6-二氯毗a （質量分數96%）、4-氨
-2-氯毗睫（質量分數98%），上海畢得醫藥科技
有限公司。
MP430視頻熔點儀，濟南海能儀器股份有限
公司；AVANCE 400核磁共振儀（TMS作內標,
DMSOd 作溶劑），瑞士 Bruker公司；2400元素
分 ， 國 Perkin-Elmer 公司。
1.2嗎咻基N-雜環芳胺化合物的合成
在100 mL茄形燒瓶中，加入氯代雜環芳胺2
mmol，嗎咻6 mmol （合成II b和II g時為2
mmol），蒸 V 水 2 mL,濃鹽酸 0.05 mL （0.6
mmol）,攪拌 反應，直至用TLC監測反應完
全。反應液冷卻至室溫后，用質量分數為40%的
NaOH溶液調至強堿性，有固 岀（如無固體
析岀，減壓濃縮至有固 岀），冰浴冷卻至結晶
完全，抽濾，冰水洗滌，45 C真空干燥24h,得到
嗎咻基N-雜環芳胺化合物I （a?h）。
4-嗎咻基'0-2-胺(Ha)：乳白色晶體，熔點
166.4 ?16&amp;amp;0 C ?H NMR(CDC13, 400 MHz),
d： 7.96 ( d, J = 7.6 Hz, 1H, pyrimidyl-H),
6 79(d， J =7 9Hz， 1H， NH2 )， 6 37 (d， J =
8 0Hz， 1H， NH2 )， 6 21 (d， J =7 6Hz， 1H，
pyrimidyl-H)， 3 82-3 74(m， 4H， CH2OCH2 )，
3.68 ?3.60 (m, 4H, CH2NCH2) ； 13C NMR
(CDC13, 100 MHz), d： 163.41, 162. 33,
156. 65, 93. 09, 66. 61(C), 46. 61(2C)；元素分
析(C8H12 N4O),計算值(實驗值)：C 53.32%
(53.49%), H 6.71% ( 6. 69%) , N 31.09%
(31. 15% )
4-氯?-嗎咻基'a-2-胺(I b)：黃色固體，熔
點 183.8 ?185.6 C 01H NMR ( CDCl3, 400
MHz), d： 6. 29 (d, J = 7.6Hz, 1H, NH2),
5 98(t， J =3 8Hz， 2H， pyrimidyl-H， NH2 )，
3 77 (t， J =6 8Hz， 4H ， CH2OCH2 )， 3 66-
3.58(m, 4H, CH2NCH2 )； 13C NMR (CDCl3,
100 MHz) , d： 163. 87, 162. 07, 155. 55, 94. 21,
66. 61 (2C), 46.88 ( 2C)；元素分析(CsHu
CIN4O)，計算值(實驗值):C44. 76% (44. 79%),
H5.17%(5.20%), N26.10%(6.16%)
4,6-二嗎咻基'0-2-胺(He)：淺黃色固體丿
熔點 12&amp;amp; 8 ?130.1 C ?H NMR (CDCl3, 400
MHz), d： 6. 91 (d, J = 7.6Hz, 1H, NH2),
6 32(d， J =7 6Hz， 1H， NH2 )， 5 09 (s， 1H，
pyrimidyl-H )， 3 77 (t， J = 6 9Hz， 8H，
2CH2OCH2 ), 3.64 ( t, J = 7.0Hz, 8H,
2CH2NCH2) ； 13C NMR(CDCl3, 100 MHz), d：
163.46(C) , 162.49, 75.34, 66.63(4C), 46.87
(4C)；元素分析(C12 H19 N5O2 ),計算值(實驗
值):C54. 32% ( 54.23%), H7 22% (7.20%),
N26. 40%(26. 47%)。
4-甲氧基-6-嗎咻基'0-2-胺(I d)：乳白色
晶體，熔點 133.1 ?134.2 C 01H NMR(CDC13,
400 MHz)， d： 6 86(d， J=7 6Hz， 1H， NH2 )，
6 14(d， J =7 6Hz， 1H， NH2 )， 5 55 (s， 1H，
pyrimidyl-H)， 3 90(s， 3H， OCH3 )， 3 78(t， J
= 7.1Hz, 4H, CH2OCH2 ), 3.65 (t, J =
7 0Hz， 4H， CH2NCH2 )； 13C NMR (CDCl3 ，
100 MHz) , d： 169. 88, 164. 75, 162. 68, 78. 11,
66.59 ( 2C), 53.88, 46.63 ( 2C)；元素分析
(C9H14 N4O2 )，計算值(實驗值)：C51.42%
第38卷第1期劉長春，等.水介質中合成嗎咻基N-雜環芳胺化合物49
(51.50%), H6 71% ( 6. 72%) , N26. 65%
(26. 61%)。
2-氯-6 -嗎咻基'^-4-胺(I e)：淺黃色固體，
熔點 138 1 ?139. 8 C 01H NMR (CDCl3, 400
MHz), Q： 5. 88 (d, J = 6.4Hz, 1H, NH2),
5.81 ( s, 1H, pyrimidyl-H ) , 5.48 ( d, J =
6 2Hz， 1H， NH2 )， 3 77(dd， J =7 3， 6 4Hz，
4H， CH2OCH2 )， 3 65-3 57 (m， 4H，
CH2NCH2) ； 13C NMR(CDCl3, 100 MHz), Q：
165. 09, 164. 01, 159. 09, 81.86, 66.61 (2C),
46. 88(C)；元素分析(CsHnClN』。)，計算值(實
驗值)：C44. 76% (44. 65% ), H5. 17% (5. 18%),
N26. 10%(26. 01%)
4-嗎咻基o a-2-胺(if)：類白色固體，熔點
140. 2?141. 9 C 01H NMR(CDC) , 400 MHz),
Q： 7 95 (d， J =7 5Hz， 1H ， PyH )， 6 14(dd， J
=7 4， 1 5Hz， 1H， PyH)， 5 80(d， J=1 5Hz，
1H， PyH )， 5 58 (s， 2H， NH2 )， 3 81 (t， J =
7.1Hz, 4H, CH2OCH2), 3 31 (t, J = 7.1Hz,
4H, CH2NCH2) ； 13C NMR(CDCl3, 100 MHz),
Q： 15&amp;amp;99, 15&amp;amp; 55, 147.64, 95.52, 91.14,
66.59(C), 4&amp;amp; 35(C)；元素分析(C9H13N3O),
計算值(實驗值):C60. 32% (60. 21%), H7. 31%
(7. 36%),N23. 45%(23. 36%)。
6-氯4-嗎咻基00-2-胺(I g) : 土黃色晶體，
熔點 81.0 ?82.6 C 01H NMR ( CDCl3 , 400
MHz)， Q： 6 23 (d， J =1 5Hz， 1H， PyH )，
5 91 (d， J =1 5Hz， 1H ， PyH )， 5 72 (d， J =
6.4Hz, 1H , NH2 ) , 5.47 (d, J = 6.4Hz, 1H ,
NH2), 3 81 (t, J = 7.1Hz, 4H, CH2OCH2),
3. 31(t, J = 7.1Hz, 4H, CH2NCH2) ； 13CNMR
(CDCl, 100 MHz), Q： 160. 83, 160. 80,
152. 23, 96.43, 90.38, 66.60(C), 4&amp;amp; 79(C)；
元素分析(C9H12 ClN3O),計算值(實驗值)：
C50. 59% ( 50.68%), H5 66% (5.65%),
N19. 67%(19. 71%)。
2-嗎咻基004-胺(Ih)：類白色固體，熔點
142.1 ?143.4 C 01H NMR(CDC), 400 MHz),
Q： 7 99(d， J =7 6Hz， 1H ， PyH )， 6 18 (dd， J
=7 5， 1 5Hz， 1H， PyH)， 5 88(d， J=1 5Hz，
1H, PyH), 4.75(d, J = 5.4Hz, 1H, NH2),
4 55(d， J =5 3Hz， 1H， NH2 )， 3 81 (t， J =
7 2Hz， 4H， CH2OCH2 )， 3 63 (t， J =6 9Hz，
4H, CH2NCH2) ； 13CNMR(CDCl3, 100 MHz),
Q： 15&amp;amp; 64, 152. 26, 148. 00, 102. 71, 94.66,
66. 62(C), 46.61(20；元素分析(C9H13N3O),
計算值(實驗值)：60. 32% (60. 37%), H7. 31%
(7. 30%) ,N23. 45%(23. 40%)。
2結果與討論
2.1反應條件優化
鹵代N-雜環芳桂與胺的反應屬于SzAr反
應，催化劑和溶劑等條件對反應有顯著的影響。
實驗以4-氯'©-2-胺為底物，探討其與嗎咻進行
SzAr反應的優化條件。
2. 1. 1溶劑和催化劑的選擇
表1為不同溶劑和催化劑對4-氯'©2-胺
與嗎咻發生SNAr反應的影響。
表1不同溶劑和催化劑對反應的影響
編號溶催化劑”(催化劑) :”(底物) ，%
1 乙酸乙酯三乙胺1. 2 : 1 0 3. 8a)
2 乙酸乙酯濃鹽酸0. 3 : 1 0 6. 3a)
3 異丙醇三1 2: 1 0 0 0
4 異丙醇濃鹽酸0 3: 1 0 7 1
5 甲醇三1 2: 1 0 0 0
6 甲醇濃鹽酸0 3: 1 0 0 0
7 水三1 2: 1 0 32 5
8 水濃鹽酸0 3: 1 0 91 7
9 水濃鹽酸0 2: 1 0 70 4
10 水濃鹽酸0 5: 1 0 89 2
11 水— — 0 0
12 — 三1 2: 1 0 76 2
13 — 濃鹽酸0 3: 1 0 88 6
注：底物4-氯'©2-胺2 mmol,嗎咻6 mmol,溶劑2 mL,回
流反應3h。
a)液相色譜檢測收率。
如表1所示，用乙酸乙酯、異丙醇和甲醇作溶
劑，由于回流反應溫度不高(低于100 C),即使有
催化劑的作用，SnA r反應也難以進行，不能得到
或只得到少量的目標產物。用水作溶劑，回流反
應溫度可以達到130 C，有利于反應進行，但是無
催化劑存在時SzAr反應仍然不能進行；用三乙
胺作催化劑，SzAr反應雖然可以進行，但目標產
物收率較低；用濃鹽酸催化劑，只需較少用量,
SzAr反應就能順利進行，以較好的收率得到目標
產物，這可能是由于4-氯' ©2-胺分子中的N雜
原子可以與鹽酸成鹽，具有強烈的吸電子能力，增
加了 2-位和4-位C原子的正電性，使底物反應活
性大大提高；當鹽酸與4-氯'©2-胺的物質的量
比為0.3 : 1時，催化效果最好，目標產物收率最
50 精細石油化工2021 1
高。在催化劑作用下，不需要另加溶劑SzAr反
應也能進行，鹽酸催化的效果要好于三乙胺，但是
由于回流反應溫度太高（達到150 C），增加了氨
基發生氧化等副反應的機會，目標產物收率有所
降低，且產物顏色變深。
2.1.2反應物用量、溫度和時間的選擇
表2為反應物用量、溫度和時間對SzAr反
應的影響。如表2所示，過量的嗎咻有利于4-氯
'^-2-胺反應轉化完全，當4-氯'^-2-胺與嗎咻
的物質的量比增加到1:3后,目標產物收率基本
不變。反應溫度低于130 C時，反應不能進行完
全，目標產物收率不高。在給定的條件下，SzAr
反應3 h基本完全，以91. 7%的收率得到目標產
物；延長反應時間，目標產物收率無顯著增加。
表2反應物用量、溫度和時間的選擇
注:底物 4-氯'®-2-胺 2 mmol,* 2 mL,濃鹽酸 0.05 mL。
編號”〔底物） ”（嗎 A） 溫度/C 時間/h ，%
1 1: 1 130 3 54 9
2 1: 2 130 3 82 3
3 1: 3 130 3 91 7
4 1: 4 130 3 92 0
5 1: 3 100 3 0 0
6 1: 3 110 3 18 4
7 1: 3 120 3 63 1
8 1: 3 130 2 85 2
9 1: 3 130 4 92 2
2.2不同底物的反應
在優化的反應條件下，考察了不同底物I與
嗎咻發生SzAr的適用范圍，結果見表3。如表3
所示，在水介質中，鹽酸可以催化不同的氯代N-
雜環芳胺與嗎咻較好地發生SzAr反應，以
75. 0%?97. 6%的收率得到預期的嗎咻基N-雜
環芳胺，TLC監測顯示，不需要進一步純化，就可
以得到高純度的目標產物。與毗a環相比，'a
環有多個N雜原子的吸電子誘導和共S作用,4-
位氯發生SzAr反應的活性更好，目標產物的收
率較高。'a環和毗a環4-位氯的活性較2-位
的高,4-位氯代毗a在較短的時間內反應即可完
成，而2-位氯代oa需要反應8 h反應才能完全,
目 標 物 較 ； 在給 條 2，4- 底
物與嗎咻反應，選擇性得到4-位嗎咻基單取代產
物。不同取代基對4-位氯代'a環的SzAr反應
活性有顯著影響，6-位甲氧基取代使反應活性增
強，反應2 h以97.6%的收率得到目標產物；6-位
氯取代則使反應活性減弱，需要更長時間反應才
完成， 目 標 物 較 。
表3不同底物的反應結果
編號X Y Z R R1 時間/h 物，%
1 NN CH H H 3 Ia 91 7
2 NN CH Cl Cl 4 Ib 81 4
3 NN CH Cl 4-morpholinyl 6 Ic 83 0
4 NN CH OCH3 OCH3 2 Id 97 6
5 N CH N Cl Cl 6 Ie 93 0
6 N CH CH H H 3 If 83 8
7 N CH CH Cl Cl 5 Ig 76 7
8 CHCH N H H 8 Ih 75 0
注：底物 1 2 mmol,嗎 A 6 mmol,水 2 mL,濃鹽酸 0. 05 mL,
反應溫度130 C。
3結論
鹽酸催化下氯代N-雜環芳胺與嗎咻在水介
質中可以順利發生SzAr反應，不需要進一步純
化，以75.0%?97.6%的收率合成得到一系列高
純度的嗎咻基N-雜環芳胺化合物，對2,4-二氯代
底物有較好的區域選擇性，底物適用范圍廣，為合
成嗎咻基N-雜環芳胺化合物提供了一種高效的
綠色方法，有利于實現工業化生產。在此基礎上,
其他鹵代雜環化合物與不同結構的胺在水介質中
的SzAr反應正在進一步研究。
參考8 獻
[1] RageotD， BohnackerT， Melone A， etal Discoveryand
preclinical characterization of 5-[4,6-nis ({ 3-oxa-8-azabicyclo[
3. 2. 1 ] octan-8-yl})-1, 3, 5-triazin-2-yl]-4-(difuoromethyl)
pyridin-2-amine (PQR620)， ahighlypotentandselectivemTORC1/
2inhibitorforcancerandneurologicaldisorders[
J] J MedChem，2018，61(22)：10084-10105
[2] BorsariC， RageotD， BeaufilsF， etal PreclinicaldevelopmentofPQR514，
ahighlypotentPI3Kinhibitorbearinga
difluoromethyl-pyrimidine moiety [J] ACS Med Chem
Let， 2019， 10(10)： 1473-1479
[3] Rageot D, Bohnacker T, Keles E, et al. (S)-4-(Dilluoromethyl)-
5-(4-(3-methylmorpholino)-6-morpholino-1，3，
5-triazin-2-yl)pyridin-2-amine (PQR530)， apotent， oraly
bioavailable， andbrain-penetrabledualinhibitorofclassI
PI3Kand mTORkinase[J] J MedChem， 2019， 62(13)：
6241-6261
[] Shukla L, AjramLA, Begg M, et al. 2,8-Diazaspiro[4. 5]
decan-8-yl)pyrimidin-4-aminepotentCCR4antagonistscapable
ofinducing receptor endocytosis [J ] Eur J Med
Chem， 2016， 115： 14-25
[5] Borsari C, Rageot D, Dall'Asen A, et al. A conlormationalrestrictionstrategyfortheidentificationofahighlyselectivepyrimido-
pyrrolo-oxazine mTORinhibitor[J] J Med
第38卷第1期劉長春，等?水介質中合成嗎咻基N-雜環芳胺化合物51
Chem， 2019， 62(18)： 8609-8630；
[6] Hobbs H, Bravi G, Campbell I, et al. Discovery of 3-oxabicyclo[
4 1 0]heptane， anon-nitrogencontaining morpholineisostere，
anditsapplicationin novelinhibitorsof
the PI3K-AKT-mTOR pathway [J ]. J Med Chem, 2019 ,
62(15)： 6972-6984
[7] RamurthyS， TaftBR， AversaRJ， etal Designanddiscovery
of N_( 3-( 2-( 2-hydroxyethoxy )-6-morpholinopyridin-
4-yl )-4-methylphenyl )-2-(trifluoromethyl ) isonicotinamide,
a selective, eficacious, and well-tolerated RAF inhibitortargetingRASmutantcancers：
Thepathtotheclinic[].
J Med Chem, 2020, 63(5)： 20132027.
[8] Zhang J Q, Luo Y J, Xiong Y S, et al. Design, synthesis,
andbiologicalevaluationofsubstitutedpyrimidinesaspotential
phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) inhibitors]〕].
J MedChem， 2016， 59(15)： 7268-7274
[9] Pike K G， Morris J， Ruston L， et al Discovery of
AZD3147： A potent， selectivedualinhibitorof mTORC1
andmTORC2[J] J Med Chem， 2015， 58(5)： 2326-2349
[10] SmithS M， BuchwaldS L Regioselective2-aminationof
polychloropyrimidines[J] OrgLet ， 2016， 18(9)： 21802183
[11] BandaruSS M， BhilareS， ChrysochosN， etal Pd/PTABS：
Catalystforroom temperature amination of heteroarenes[
J] OrgLet ， 2018， 20(2)： 473-476
[12] Khan K M, Iqbal S, Bashir M A, et al. An efficient and
simplemethodologyforthesynthesisof2-amino-4-(N-alkyl/
arylamino )-6-chloropyrimidines [J ] Tetrahedron
Lett, 2015, 56(10) : 1179-11 &amp;amp;
[13] Gueremy C, Audiau F, Uzan A, et al. 2-Amino-6-chloro-
4- (N-methylpiperazino) pyrimidines， inhibitors ofspiroperidolbinding[
J] J Med Chem， 1982， 25 (12)：1459-
1465
[14] LombardoLJ， LeeF Y， ChenP， etal Discoveryof N-
(2-Chloro-6-methylphenyl)-2-(6-(4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-
1-yl)-2-methylpyrimidin-4-ylamino)thiazole-5-carboxamide
(BMS-354825)， aDualSrc/Ablkinaseinhibitor
withpotentantitumoractivityinpreclinicalassays[J] J
MedChem， 2004， 47(27)： 6658-6661
[15] Volkov O A, Brockway A J, Wring S A, et al. Speciesselectivepyrimidineamineinhibitorsoftrypanosomabrucei
5- adenosylmethioninedecarboxylase [J] J Med Chem，
2018， 61(3)： 1182-1203
[16] Jang M Y， JongheSD， SegersK， etal Synthesisofnovel
5-amino-thiazolo[4,5-犱]pyrimidines as E. coli and S.
aureus SecA inhibitors]】]? Bioorgan Med Chem, 2011, 19
(1)： 702-714
[17] Dransfield P J, Gonzalez LDTF； Pattaropong V, et al.
NitrogencontainingheterocycliccompoundsasPIK3-Delta
inhibitors： WO， 2012003264[P] 2012-01-05
SYNTHESIS OF MORPHOLIN-4-YL N-HETEROAROMATIC
AMINES IN WATER
Liu Changchun, Zhou Xinxin, Lu Huanyu, Min Qin
(School of Phrrmaceutical Engineering , Jiangsu Food and Pharmaceutical
Science College , Huai an 223003 , Jiangsu, China)
Abstract: Nucleophilic aromatic substitution reaction (SzAr) of chloro N-heteroaromatic amines with
morpholine to morpholin-4-yl N-heteroaromatic amines in water was studied . The effects of different
catalysts and solvents on SzAr, and the scope of the substrates were investigated . The results show
that the SnAt of different chloro N-heteroaromatic amines with morpholine can proceed well in water
withcatalyticamountofhydrochloricacid Aseriesofmorpholin-4-yl N-heteroaromaticamineswere
synthesized in 75. 0%— 97. 6% yields under the conditions of molar ratio of substrate to morpholine
and hydrochloric acid of 1 ： 3 ： 0 3， waterdosageof1mL/mmolsubstrate， reacttemperatureof
130 C , react time of2 — 8 h . The target products with high purity can be obtained without purification
. Under the given reaction conditions, the 2,4-dichloro substituents have good regioselectivity,
andthe4-morpholinomonosubstitutedproductsareobtainedinhighyield
Keywords： N-heteroaromaticamines； morpholine； nucleophilicaromaticsubstitutionreaction； synhesis

網友評論 more

化工安全論文最新內容

05-09